L'ordre des Hospitaliers de Saint-Jean-de-Jérusalem apparaît ainsi vers 1113 lorsque le pape Pascal II approuve les statuts de l'hospice, établissement voué à l'accueil des pèlerins et aux soins des malades créé dès 1048 par un certain Gérard de Martigues. Dotée de nombreux privilèges et placée sous la protection du Saint-Siège, la confrérie des Hospitaliers de Saint-Jean fonde de nombreux hôpitaux qui ne désemplissent pas tant le confort et la qualité des soins sont alors uniques pour l'époque. Bien d’autres confréries vont suivre. L'ordre du Temple est fondé en 1119 par les français Hugues de Payns et Godefroi de Saint-Amour. L'ordre des Chevaliers Teutoniques, destinés à accueillir les chevaliers et pèlerins germaniques, est reconnu par le pape en 1199. La fin des croisades et le retour de nombreux chevaliers chez eux entraînent une insécurité croissante pour les pèlerins. La vocation hospitalière des ordres va alors se doubler d'une vocation militaire. En charge des principales forteresses de la région, dont le fameux krak des Chevaliers, les Hospitaliers s'illustrent sur tous les fronts. Leur courage et leur vaillance ne pourront pourtant pas contenir très longtemps les troupes de Saladin. Le 2 octobre 1187, Jérusalem retombe aux mains des Musulmans. Environ un siècle plus tard, en 1291, la ville de Saint-Jean d'Acre, dernier bastion catholique,
tombe à son tour. Les Hospitaliers, ne perdant pas espoir de revenir
un jour en Terre sainte, décident de s'installer à Chypre puis, en 1307, à Rhodes. Ils en seront chassés en 1522 par les armées du sultan turc Soliman le Magnifique sans avoir pu réaliser leur désir de reconquête.
La décision de Charles Quint de donner Malte aux Hospitaliers met fin à huit années d'errance. Philippe Villiers de l'Isle-Adam, grand maître de l'époque, installe donc ses hommes à Birgu, l'actuelle Vittoriosa. Chypre et Rhodes ont renforcé la vocation maritime de l'Ordre. A défaut de battre les Ottomans sur terre, au moins tentera-t-il de les contenir par voie de mer. Birgu est idéalement placée au creux d'un bras de mer bien protégé. Les travaux de fortifications commencent immédiatement. Les escarmouches avec les troupes turques se multiplient. Entre 1540 et 1560, les Ottomans pillent l'île de Gozo, enlèvent Tripoli et Djerba. Jean Parisot de La Valette, élu grand maître en 1557, ne se fait guère d’illusions. Il sait que le sultan Soliman II a décidé d'en finir avec Malte. Le 18 mai 1565, 160 galères portant 30 000 combattants à bord se présentent au large des côtes. L'Ordre ne peut aligner que 9 000 hommes et un petit millier de chevaliers.
La bataille est féroce et les Turcs s'emparent du fort Saint-Elme. Chaque camp fait assaut de courage et de cruauté dans les combats. Plusieurs fois, les chevaliers sont en passe d'être submergés, se ressaisissent, refoulent les assaillants. Malte ne sera sauvée que le 7 septembre grâce à l'arrivée d'une flotte en provenance de Sicile. Les velléités expansionnistes des Ottomans en Méditerranée connaissaient ici leur épilogue. Le coup d’arrêt définitif sera donné en 1571 avec la bataille navale de Lépante qui voit la flotte du sultan envoyée par le fond.
Commence alors l'âge d'or des Hospitaliers. L'Ordre se fait construire une capitale qui prend tout naturellement le nom de La Valette. Forts, remparts, entrepôts, chantiers navals fleurissent un peu partout sur Malte et Gozo. Les dons pleuvent et la puissance de l'Ordre qui prend alors son nom d'Ordre de Malte suscite de nombreuses vocations parmi la noblesse occidentale. La paix retrouvée lui permet de se consacrer à nouveau aux soins et à l'accueil des malades. Une " Grande Infirmerie " est bâtie en 1575. Elle devient en quelques années le plus grand hôpital européen avec plus de cinq cents lits individuels autour desquels se pressent médecins et chirurgiens venus de toute l'Europe. Une école, une bibliothèque, la pratique pourtant interdite de la dissection permettent à la médecine de faire d'énormes progrès. En revanche, la lutte contre les infidèles se résumant désormais à une guerre de " course ", les principes fondateurs de l'Ordre -pauvreté, chasteté, obéissance, soins aux malades, lutte contre les ennemis de la foi- se trouvent rapidement mis à mal par l'afflux de richesses et l'oisiveté. Les plus grands artistes tels que les peintres Le Caravage, Antoine de Favray ou Mattia Preti sont mis à contribution pour décorer églises, palais et appartements personnels.
Le déclin de l'Ordre de Malte intervient avec la Révolution Française. Le grand maître Emmanuel de Rohan-Polduc ne peut empêcher l'Assemblée nationale de voter le décret du 30 juillet 1791 qui interdit les ordres de chevalerie. Le 19 septembre 1792, tous les biens
de l'Ordre de Malte en France sont mis sous séquestre le privant immédiatement de plus de la moitié de ses revenus. En débarquant le 8 juin 1798, les soldats de Bonaparte, en route pour l’Egypte, chassent purement et simplement les chevaliers de l'île. L'Ordre de Malte ne retrouvera une terre d'accueil qu'en 1827 lorsque le pape Léon XII lui accorde la propriété d'un couvent et d'une église
à Ferrare. Aujourd'hui installé à Rome, l'Ordre est reconnu comme un état souverain, pouvant battre monnaie (le scudo) et imprimer ses timbres-poste. Jouissant du privilège unique d'extraterritorialité, l'Ordre souverain militaire et hospitalier de Saint-Jean-de-Jérusalem dit de Rhodes et de Malte entretient des échanges diplomatiques avec une soixantaine de pays et compte environ 10 000 membres.
Sa vocation est désormais purement humanitaire.

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