L'effondrement de l'empire romain livre Malte aux appétits de ses voisins du Sud. En 870, les souverains tunisiens des Aghlabides s'emparent de l'archipel. Le monde musulman est alors en pleine expansion. L'Espagne est conquise, de même que la Sicile. Cette domination perdurera près de deux siècles. Dissensions politiques, querelles de successions et guerres diverses permettent au comte de Sicile Roger Ier de conquérir Malte en 1090. Normands d'origine, le comte et ses soldats se montrent tolérants vis-à-vis des Arabes installés sur l'île. Il en ira différemment avec leurs successeurs.

L'empereur Frédéric II chasse ceux qui refusent de se convertir. En passant sous la domination des rois catholiques de la couronne d'Aragon en 1428, Malte devient plus que jamais un bastion de la chrétienté au cœur de la Méditerranée. Si les Arabes d'Afrique du Nord ont été refoulés au-delà du détroit de Gibraltar par les souverains espagnols, une autre menace musulmane se lève à l'Est.

Après avoir conquis la Terre Sainte, les Sarrasins se rendent maîtres de l'Egypte et de la Syrie, portent leurs ambitions conquérantes sur la Méditerranée. Conscient de la faiblesse de ses troupes, l'empereur Charles Quint confie Malte et la ville de Tripoli aux chevaliers de Saint-Jean-de-Jérusalem, plus connus sous le nom de chevaliers de l'Ordre de Malte, infatigables pourfendeurs d'infidèles.
Octobre 1530. Sans doute une des dates les plus importantes dans l'histoire de l'île. Qui aurait pu prédire, à ce moment, l'extraordinaire destin de cette poignée de chevaliers ? Ils sont à peine une centaine, rescapés de bien des batailles et déjà héritiers d'une longue tradition guerrière, à débarquer dans le minuscule village de pêcheurs de Borgo. Leur histoire commence avec celle des grands ordres de chevalerie au lendemain des croisades. Lorsqu'en 1095 les Lieux Saints de la chrétienté tombent aux mains des Musulmans, le pape Urbain II lance un appel à la reconquête. Jérusalem est reprise le 15 juillet 1099.
De nombreux ordres religieux se fondent alors pour accueillir et soigner les pèlerins.